SLT/KE: tosielämän tutkimus

Yhdistämällä satunnaistettujen kliinisten tutkimusten ja tosielämän tutkimusten tiedot voidaan tehdä suurempaan tietomäärään perustuvia hoitopäätöksiä.

SLT/KE-tosielämän tutkimus: ELIQUIS® tosielämässä laskimotromboembolian hoidossa

Effectiveness and Safety of Apixaban versus Warfarin as Outpatient Treatment of Venous Thromboembolism in U.S. Clinical Practice
Weycker D et al. Thromb Haemost 2018;118:1951–1961.

  • Tosielämän tietojen retrospektiivinen tietokanta-analyysi (USA) 
  • Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida ELIQUIS-valmisteen tehokkuutta ja turvallisuusprofiilia varfariiniin verrattuna laskimotromboembolian hoidossa tosielämän rutiinissa kliinisessä työssä
  • Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita neljästä suuresta USA:n terveydenhuollon tietokannasta (The MarketScan Database, the PharMetrics Database, the Optum Database ja The Humana Database). Tietokannat yhdistettiin analyysejä varten.
    • Tutkimukseen otettiin mukaan yli 18-vuotiaita potilaita, joita hoidettiin laskimotromboembolian takia  1.9.2014-30.6.2017 välisenä aikana. Laskimotromboembolia varmistettiin päivystyksessä tai avohoidossa ICD9/10 koodeilla alaraajan syvä laskimotukos tai keuhkoembolia missä tahansa paikassa.
    • Tutkimuksesta suljettiin pois avohoidossa olevat varfariinipotilaat, jotka eivät olleet saaneet parenteraalista antikoagulanttia ± 14 päivää ennen ensimmäistä varfariinireseptiä ja potilaat, jotka saivat parenteraalista antikoagulanttia yli 14 päivän ajan. Potilaat, joilla oli eteisvärinä tai flutteri, aiempi laskimotromboembolia, verenvuotohistoria tai aktiivinen syöpä.
  • Kaltaistettu kohorttianalyysi - kaksivaiheinen kaltaistus
    • Ensimmäisessä vaiheessa jokaiselle ELIQUIS-hoitoa saavalle potilaalle haettiin ehdokkaiksi kaltaistukseen kaikki varfariinihoitoa saavat potilaat, jotka olivat samanlaisia iän, laskimotromboemboliatyypin (SLT/KE, altisteinen/ei-altisteinen, avohoito/päivystys) ja tutkimustietokannan perusteella.
    • Toisessa vaiheessa ehdokasjoukosta valittiin ne varfariinipotilaat, joilla oli lähin arvioitu vastaavuuspisteytysarvo  ja potilaat kaltaistettiin 1:1. Vastaavuuspisteytykseen otettiin mukaan seuraavat muuttujat ikä, sukupuoli, taustasairausprofiili, kaatuilutaipumus, alaraajan murtumat/traumat, tietyt kirurgiset toimenpiteet, muu avopuolen lääkitys.
  • Tilastolliset analyysit
    • Päätetapahtumia vertailtiin kohorttien välillä jaetun riskitiheysmallinnuksen avulla. Kaplain-Meier menetelmää käytettiin kumulatiivisen esiintyvyyden määrittämiseen seuranta-ajalla ja tilastolliset vertailuihin käytettiin log-rank testiä. Suhteelliset vaaraoletukset määritettiin aiemmin julkaistuilla menetelmillä. Tutkimuksella oli voimaa analysoida tutkimuksen tavoitteet.
  • Havainnointitietojen analyyseissä tutkitaan muuttujien välisiä yhteyksiä, mutta niiden perusteella ei voida määrittää syy-yhteyttä
  • Tutkimukseen liittyy rajoitteita, sillä se arvioi retrospektiivisesti vakuutustietokantojen dataa
  • Satunnaistamattomien tosielämän tietojen analyysin tuloksia rajoittaa mahdollinen valikoitumisharha, sillä hoitoryhmien lähtötilanteen ominaisuudet voivat olla erilaisia
  • Muut mittaamattomista muuttujista johtuvat tekijät voivat sekoittaa lääkealtistukseen ja päätetapahtumiin liittyviä tuloksia
  • Tietoa sairaalassa olon ajan lääkealtistuksesta ei ollut saatavilla
  • Kaltaistetun-kohorttianalyysin tärkein haitta on tietojen/näytteen puute
  • Käytettyjä päätetapahtumien määritelmiä ei ole vahvistettu muodollisesti, joten niiden tarkkuus on tuntematon. Merkittävien vuotojen määritelmä perustui kuitenkin suurimmalta osalta ISTH-kriteereihin ja uusiutuvan laskimotromboembolian määritelmää on käytetty myös aiemmissa tutkimuksissa. Kliinisiä tapahtumia ei ole vahvistettu.
  • Mukaan otettiin tietoja neljästä eri vakuutustietokannasta ja on mahdollista että sama potilas on ollut vakuutettuna useammassa tietokannassa.
  • Löydöksiä ei välttämättä voi yleistää muualle kuin lähdetietojen populaatioon.
  • Laajassa tosielämän tutkimuksessa avoterveydenhuollossa (USA) hoidossa olleilla laskimotromboemboliapotilailla ELIQUIS®-valmisteeseen liittyi varfariinia pienempi riski saada merkittävä verenvuoto, kliinisesti relevantti ei-merkittävä verenvuoto tai uusiutuva laskimotromboembolia.
  • Tulokset, jotka olivat pääsääntöisesti verrattavissa ja täydensivät satunnaistetun kliinisen AMPLIFY-tutkimuksen tuloksia, toivat ensimmäisen näytön ELIQUIS®-valmisteen tehokkuudesta ja turvallisuudesta tosielämässä laskimotromboemboliapotilailla.
  • Lisätutkimukset muista tosielämän aineistoista auttaisivat tulosten vahvistamisessa.  

ELIQUIS® 2,5 mg ja 5 mg kalvopäällysteiset tabletit, apiksabaani

Käyttöaiheet: ELIQUIS on tarkoitettu aikuisille:

  • Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA); ikä ≥ 75 vuotta; kohonnut verenpaine; diabetes mellitus; oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II).
  • Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy (hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat, ks valmisteyhteenveto)

ELIQUIS 2,5 mg -valmisteelle on hyväksytty myös käyttöaihe:

  • Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy potilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus

Annostus:
Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy: elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Aloitusannos pitää ottaa 12–24 tunnin kuluttua leikkauksesta. Lonkan tekonivelleikkaus: suositeltu hoitoaika on 32–38 vuorokautta. Polven tekonivelleikkaus: suositeltu hoitoaika on 10–14 vuorokautta.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä: 5 mg kahdesti vuorokaudessa. 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15-29 ml/min) tai eteisvärinäpotilaat, joilla on vähintään 2 seuraavista ominaisuuksista: seerumin kreatiniiniarvo ≥ 133 mikromol/l (1,5 mg/dl), ikä ≥ 80 vuotta tai paino ≤ 60 kg.

Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy:
Akuutti hoito: 10 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 vuorokauden ajan, sitten 5 mg kahdesti vuorokaudessa.
Uusiutumisen ehkäisy: 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa aloitetaan, kun potilasta on ensin hoidettu 6 kuukautta abiksabaaniannoksella 5 mg kahdesti vuorokaudessa tai jollain muulla antikoagulantilla (ks. tarkemmin valmisteyhteenveto).

Katetriablaatio (ei-läppäperäinen eteisvärinä): Potilaat voivat jatkaa apiksabaanin käyttöä katetriablaation aikana.

Rytminsiirto potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joille saatetaan tehdä rytminsiirto: Apiksabaanihoitoa voidaan aloittaa tai sitä voidaan jatkaa (ks. tarkemmin valmisteyhteenveto).

Potilaat, joilla on ei läppäperäinen eteisvärinä ja sepelvaltimotautikohtaus (ACS) ja/tai joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI)
On vain vähän kokemusta apiksabaanihoidosta annoksella, jota suositellaan potilaille, joilla on ei läppäperäinen eteisvärinä, käytettäessä apiksabaania yhdessä verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden kanssa.

Vasta-aiheet: Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuoto. Maksasairaus, johon liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski. Leesio tai sairaus, jota pidetään vaikean verenvuodon merkittävänä riskitekijänä. Samanaikaisesti käytetty mikä tahansa muu antikoagulantti, paitsi erityistapauksissa kun antikoagulanttihoito vaihdetaan, kun fraktioimatonta hepariinia annetaan annoksena, jonka tarkoituksena on pitää keskuslaskimo- tai valtimokatetri avoimena tai fraktioimatonta hepariinia annetaan eteisvärinän hoitamiseksi tehtävän katetriablaation aikana.

Varoitukset:

Käytettävä varoen tilanteissa, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski. Abiksabaanin anti-FXa-aktiivisuuden vaikutuksen kumoamiseksi on saatavilla lääkeaine. Huolellisuutta on noudatettava, jos potilaita hoidetaan samanaikaisesti selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjillä (SRNI) tai ei-steroidaalisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID), mukaan lukien ASA. Käyttöä ei suositella potilaille, joilla on sydämen tekoläppä. Hoito on keskeytettävä 48 tuntia ennen sellaista leikkausta tai toimenpidettä, johon liittyvä verenvuotoriski on kohtalainen tai suuri. Valmistetta ei suositella fraktioimattoman hepariinin vaihtoehdoksi keuhkoemboliapotilaille, jotka ovat hemodynaamisesti epävakaita tai jotka voivat saada trombolyyttistä hoitoa tai tarvita keuhkoveritulpan poistoleikkauksen. Apiksabaania ei suositella potilaille, joilla on ollut verisuonitukos ja joilla on diagnosoitu fosfolipidivasta-aineoireyhtymä.

Munuaisten vajaatoiminta: Apiksabaania ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min, eikä dialyysipotilaille. Käytettävä varoen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) käyttöaiheissa: laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisyn elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy. Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joiden seerumin kreatiniiniarvo on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ja ikä ≥ 80 vuotta tai paino ≤ 60 kg, suositellaan annoksen pienentämistä.

Maksan vajaatoiminta: ELIQUIS-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa valmistetta potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, tai joiden maksa-entsyymiarvot ovat koholla.

Potilailla, jotka saavat antitromboottista lääkitystä tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisyyn, on pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen johtavan spinaali-/epiduraalihematooman riski, kun käytetään neuraksiaalista puudutusta (spinaali-/epiduraalipuudutus) tai spinaali-/epiduraalipunktiota. Ks. tarkemmin valmisteyhteenveto.

Yhteisvaikutukset: ELIQUIS-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P gp:n estäjillä ja HIV-proteaasin estäjillä. Apiksabaania ei suositella syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitoon potilaille, jotka saavat samanaikaista systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P gp:n indusoijilla. Potilaille ei saa antaa samanaikaisesti muita antikoagulantteja paitsi erityistapauksissa (ks. Vasta-aiheet).Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaita hoidetaan samanaikaisesti selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjillä (SRNI) tai tulehduskipulääkkeillä, ASA:lla ja/tai P2Y12:n estäjillä. Muiden trombosyyttiaggregaation estäjien tai trombolyyttisten aineiden samanaikaista antoa ei suositella. Aktiivihiilen anto pienentää apiksabaanialtistusta.

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys: Ei suositella raskauden tai imetyksen aikana. Eläinkokeissa ei todettu vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Haittavaikutukset:

Laskimotromboembolioiden ehkäisy: Yleiset: anemia, verenvuoto, hematooma, pahoinvointi ja ruhjevamma.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy: Yleiset: anemia, silmän verenvuoto, muu verenvuoto, hematooma, hypotensio, nenäverenvuoto, pahoinvointi, maha-suoli-kanavan verenvuoto, peräsuolen verenvuoto, verenvuoto ikenistä, gammaglutamyylitransferaasiarvon suureneminen, verivirtsaisuus, ruhjevamma.

Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja uusiutumisen ehkäisy: Yleiset: anemia, trombosytopenia, verenvuoto, hematooma, nenäverenvuoto, pahoinvointi, maha-suolikanavan verenvuoto, peräsuolen verenvuoto, verenvuoto ikenistä, gammaglutamyylitransferaasiarvon suureneminen, alaniiniaminotransferaasiarvon suureneminen, ihottuma, verivirtsaisuus, ruhjevamma.

ELIQUIS-valmisteen käyttöön saattaa liittyä suurentunut piilevän tai avoimen verenvuodon riski mistä tahansa kudoksesta, mikä saattaa johtaa verenvuodon aiheuttamaan anemiaan. Lisätiedot: ks. valmisteyhteenveto.

Pakkaukset ja hinnat: 2,5 mg 20 tabl. 28,84 €, 60 tabl. 83,37 €, 5 mg 28 tabl. 39,96 €, 60 tabl. 83,37 €.

Korvattavuus: Rajoitettu perus- ja erityiskorvattavuus. (Lisätietoa www.kela.fi)

Lisätiedot: Pharmaca Fennica. Tutustu valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä.
Teksti perustuu valmisteyhteenvetoon (3.8.2020).
Yhteystiedot: Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab, PL 59, 02131 Espoo. Puh. (09) 251 21 230. www.bms.com/fi