Lääkeresistenssin päihittäminen syövän hoidossa vaatii satojen palapelien rakentamista 

Lääkeresistenssi on haaste kaikkien syöpätyyppien ja hoitotapojen kohdalla, olipa kyse solunsalpaajan kaltaisesta systeemisestä lääkehoidosta, kohdennetusta lääkehoidosta tai immunoterapiasta. Resistenssin taustalla on silti hoitotavasta riippuen hyvin erilaisia mekanismeja. Viime vuosien aikana tutkijat ovat saaneet selville paljon uutta niistä mekanismeista, joiden kautta resistenssi tiettyä syöpälääkettä kohtaan voi kehittyä. Tämä on kuitenkin vasta jäävuoren huippu, sillä resistenssin muodostuminen on äärimmäisen monimuotoinen kokonaisuus, sanoo Justin Gainor, joka työskentelee lääkärinä bostonilaisessa Massachusettes General Hospitalissa. 

“Kun kasvainsoluihin kohdistuu selektiivinen paine, ne sopeutuvat. Näin evoluutio toimii. Tapa, jolla solu sopeutuu, vaihtelee, riippuen siitä, onko selektiivinen paine solunsalpaajahoito, kohdennettu lääkehoito vai immunoterapia – mutta se sopeutuu joka tapauksessa, hän selittää. 

Syövän hoidon yhteydessä kehittyvän resistenssin mekanismeista puhuttaessa on lähinnä keskitytty kohdennettua lääkehoitoa kohtaan muodostuvaan resistenssiin, eikä niinkään solunsalpaajaresistenssiin, vaikka solunsalpaajahoito on ollut käytössä paljon pidempään. Lisäksi kohdennettua lääkehoitoa kohtaan muodostuvaa resistenssiä kuvailtaessa on keskitytty on target -tyyppisiin mekanismeihin pikemminkin kuin off target -mekanismeihin:

“Jos syöpäpotilasta hoidetaan hyvin selektiivisellä lääkkeellä ja kasvain kehittää resistenssin, luonteva ensimmäinen askel syytä selvitettäessä on tarkistaa, onko kohdeproteiiniin syntynyt lisää geneettisiä muutoksia eli nk. on target -mutaatioita. Mutta lisäksi on tärkeää oppia lisää resistenssin taustalla olevista off target -mekanismeista, joissa muutos ei piilekään kohteena olevassa onkogeenissä, vaan esimerkiksi muiden signaalireittien upregulaatiossa, muutoksissa sukulinjassa ja niin edelleen”, Justin Gainor selittää.  

Jäävuoren huippu

Vaikka tietoa syövän hoidossa esiintyvän resistenssin taustalla olevista mekanismeista on saatu aivan valtavasti, se on vasta jäävuoren huippu – sitä mukaa kun kehitetään uusia ja parempia lääkehoitoja, myös resistenssi ulottuu entistä laajemmalle, ja meidän on sopeuduttava siihen, sanoo Justin Gainor. 

“Yksi esimerkki on immunoterapia, jota käytetään nyt monien syöpätyyppien hoidossa. Siinä resistenssin taustalla olevat mekanismit vaikuttavat hieman monimutkaisemmilta, koska immunoterapia ei kohdistu suoraan syöpäsoluun, vaan se aktivoi immuunijärjestelmää hyökkäämään syöpäsoluja vastaan. Siksi immunoterapian yhteydessä esiintyvän resistenssin taustalla olevia mekanismeja ymmärtääkseen on tutkittava paitsi kasvainta, myös immuunisolua sen mikroympäristössä. Olemme vasta raapaisseet pintaa immunoterapiaa vastustavan resistenssin mekanismeja koskevassa tutkimuksessa”, hän sanoo.

Luonnollinen ja hankittu resistenssi

On tärkeää tehdä ero luonnollisen ja hankitun resistenssin välillä. Luonnollinen resistenssi tarkoittaa tilannetta, jossa potilas ei vastaa hoitoon, ja hankittu resistenssi tilannetta, jossa potilas vastaa hoitoon alussa, mutta jonkin ajan kuluttua syöpä etenee. Molemmista tarvitaan lisää tietoa, Justin Gainor painottaa.    

“Itse uskon esimerkiksi, että luonnollinen resistenssi johtuu immunoterapiassa monesti siitä, että kasvaimessa ei esiinny neoantigeenejä tai inflammaatiota. Resistenssi on tässä asetelmassa luultavasti hyvin erilaista kuin potilaalla, joka on aluksi vastannut immunoterapiaan, mutta jonka syöpä on myöhemmin edennyt. Hankitun resistenssin kehittymisestä on toistaiseksi vasta vähän tietoa. Syynä saattaa olla antigeeniä esittelevän koneiston downregulaatio, mutta asiasta ei ole varmuutta. Meillä on vielä paljon opittavaa siitä, millä tavoin erityyppiset syöpäsolut pääsevät immuunipuolustusjärjestelmältä karkuun,” hän sanoo.   

Resistenssin koko laajuuden selvittäminen

Yksi seikka, joka tekee lääkeresistenssin syövän hoidossa niin hankalaksi, on kasvainten heterogeenisyys. Eri kasvainsoluilla voi olla keskenään erilainen morfologinen profiili ja fenotyyppi, eikä yksi ohutneulanäyte välttämättä riitä vangitsemaan resistenssin koko laajuutta kyseisessä potilaassa. Tulevaisuudessa kiertävään kasvain-DNA:han (ctDNA) perustuvat menetelmät voivat auttaa tutkijoita arvioimaan tuumorin heterogeenisyyttä ja antaa kliinikoille tilaisuuden seurata resistenssin kehittymistä ajan kuluessa, mikä voi puolestaan auttaa löytämään uusia mekanismeja lääkeresistenssin taustalla.     

“Kiertävään kasvain-DNA:han perustuvien testimenetelmien käyttö on vasta alkamassa, mutta niistä saattaa hyvinkin tulla hyödyllisiä työvälineitä, joiden avulla resistenssin syntyä opitaan ymmärtämään ja vastustamaan entistä paremmin. Kyseessä on kajoamaton tekniikka, joka täydentää ohutneulanäytteistä saatuja tuloksia ja sallii resistenssiä aiheuttavien muutosten seuraamisen hoidon aikana. Se voi auttaa löytämään kaikki kloonit ja näkemään, kuinka syöpä kehittyy ja minkälaisia resistenssiä aiheuttavia muutoksia syntyy”, hän sanoo.

Kiertävän kasvain-DNA:n käyttöön liittyy kuitenkin myös haasteita. Ensinnäkin, kaikista kasvaimista ei irtoa DNA:ta. Toinen haaste on se, kuinka onnistutaan analysoimaan kaikki ctDNA:n sisältämä tieto. 

“Analyysin tuloksena saattaa löytyä monia resistenssimutaatioita, joita esiintyy erittäin pieninä subklooneina plasmassa. Silloin on vaikeaa erottaa, mitkä näistä klooneista ovat todella resistenssin taustalla. ctDNA on ehkä käyttökelpoisempi väline sellaisissa syöpätyypeissä, joissa resistenssin kehittymisen taustalla on useita mutaatioita”, hän selittää. 

Voiko lääkeresistenssin syövän hoidossa päihittää?

Justin Gainorin mukaan lääkeresistenssin päihittämiseksi on olennaista ymmärtää, kuinka kukin kasvain muuttuu kohdatessaan selektiivistä painetta, ja käyttää sitten tätä tietoa oikeanlaisen hoidon valinnassa. Tulevaisuudessa voitaisiin käyttää useita kohdennettuja lääkehoitoja.  

“HI-viruksen kohdalla yhdistelmähoito on parantanut hoitotuloksia todella merkittävästi. Virus saattaa kehittää resistenssin yhdelle lääkkeelle, mutta jos yhdistetään kolme tai neljä lääkettä, klooni ei pysty kehittämään resistenssiä kaikkia näitä lääkkeitä kohtaan. Minusta tärkeä tavoite syövän hoidossa olisikin räätälöidä kohdennettujen lääkehoitojen yhdistelmä kullekin kasvaimelle ja kullekin potilaalle ja sillä tavoin mahdollisesti päihittää resistenssin kehittymisen aiheuttamat ongelmat syövän hoidossa. Se saattaa kuitenkin olla haastavaa, koska haittavaikutukset voivat olla esteenä lääkeyhdistelmien luomiselle”, hän sanoo. 

Toinen ratkaiseva asia on oppia ymmärtämään sekä luonnollisen että hankitun resistenssin taustalla olevat mekanismit immunoterapiassa, jotta mahdollisimman moni potilas pääsisi hyötymään myös tästä hoitotavasta, hän lisää. 

Satoja palapelejä ratkaistavana

Lääkeresistenssi syövän hoidossa on äärimmäisen monimuotoinen kokonaisuus. Siinä on mukana lukuisia geenimutaatioita ja muita mekanismeja, ja Justin Gainor vertaakin resistenssin päihittämistä satojen eri palapelien rakentamiseen. 

“Syöpä ei ole vain yksi sairaus. Syöpäsairauksia voidaan kasvaimen geeniprofiilin perusteella laskea olevan useita satoja. Siksi sen ymmärtäminen, minkälaisia mekanismeja resistenssin taustalla on, kuinka resistenssi kehittyy ja kuinka sitä voisi parhaiten vastustaa oikeanlaisella lääkehoidolla, ei onnistu rakentamalla vain yhtä palapeliä. Sen sijaan on rakennettava satoja palapelejä, joissa jokaisessa sekä palat että niiden paikat ovat erilaisia ja joista osa on vaikeampia kuin toiset”, hän sanoo.